肌萎-縮側(cè)索硬化癥的致病基因---野生型SOD1
超氧化物歧化酶(sod)家族酶的功能是保護細胞免受活性氧的侵害，特別是通過將超氧化物自由基(o2·-)轉(zhuǎn)化為分子氧(o2)和過氧化氫(h2o2)。它包括sod1，一種含銅和鋅的同型二聚體，幾乎只存在于細胞胞質(zhì)空間內(nèi)；sod2，線粒體內(nèi)的含錳四聚體；以及sod3，一種主要存在于細胞外基質(zhì)中的含銅和鋅的四聚體。sod1是第一個被了解的家族成員，已經(jīng)被證實與肌萎-縮側(cè)索硬化癥(als)有關(guān)，als是一種嚴重的運動神經(jīng)元疾病，以大腦和脊髓中的運動神經(jīng)元進行性退化為特征。目前還沒有有效的治療方法，肌萎-縮性側(cè)索硬化癥在發(fā)病后2 - 5年內(nèi)就會達到癱瘓和死亡的頂-峰，這凸顯了sod1作為潛在治療靶點的重要性。
sod1在als中的作用是什么?
約90%的als病例為散發(fā)性(sals)，其余10%為家族性(fals)。然而，這兩種疾病的臨床相似性長期以來表明它們具有共同的致病途徑和/或涉及相似的毒性因素3,4。1993年，在13個不同的fals家族中發(fā)現(xiàn)了11個不同的sod1錯義突變，現(xiàn)在我們知道sod1就是這樣一個因素。自那以后，在als患者中發(fā)現(xiàn)了超過150個sod1突變(包括點突變和由于過早終止導致的蛋白截斷)，占所有fals病例的20-25%和sals病例的一小部分3,6。重要的是，als相關(guān)的sod1突變可誘導蛋白質(zhì)在軸突中錯誤折疊和聚集，從而導致神經(jīng)元細胞死亡。因此，sod1已成為als研究領(lǐng)域中研究最-廣泛的基因之一，并被認為是一個有希望的治療干預靶點。
突變型sod1被認為驅(qū)動als的發(fā)病和發(fā)展，而野生型(wt) sod1蛋白被認為是疾病的重要調(diào)節(jié)因子。支持這一假說的主要發(fā)現(xiàn)包括:非遺傳型干擾，如金屬消耗、氧化和蛋白四級結(jié)構(gòu)的破壞會誘導wt型sod1發(fā)生錯誤折疊。研究發(fā)現(xiàn)從sals患者脊髓中免疫純化的wt sod1可以以類似于fals相關(guān)的突變體的方式抑制基于驅(qū)動蛋白的快速軸突運輸；數(shù)據(jù)顯示在轉(zhuǎn)基因小鼠中高表達的wt型人源sod1加上其它各種突變形式(a4v、g85r、g93a、t116x或l126z)的人源蛋白會加速病程3，4，6。此外，一組sals患者的腦脊液(csf)的elisa評估發(fā)現(xiàn)，wt sod1在所有檢查的病例中都存在錯誤折疊；雖然sals患者的腦脊液（csf）樣本對培養(yǎng)的運動神經(jīng)元樣nsc-34細胞表現(xiàn)出明顯的毒性，但這種效應可以通過免疫沉淀去除錯誤折疊的wt sod1蛋白來改善2。
用于野生型sod1研究的產(chǎn)品
stressmarq為研究野生型sod1的研究人員提供了多種產(chǎn)品。這些包括我們的人源重組sod1蛋白單體(spr -435)和我們的人源重組sod1蛋白預形成的原纖維(spr -470)，它們可以用于研究體外sod1的聚集。
tht assay of sod1 pre-formed fibrils (spr-470) combined with sod1 monomers (spr-435).
tem of human sod1 pre-formed fibrils (pffs) (spr-470)
其他的關(guān)于sod1產(chǎn)品的信息，包括實驗步驟，儲存，常見問題可以參考stressmarq。
參考文獻
1.superoxide dismutase multigene family: a comparison of the cuzn-sod (sod1), mn-sod (sod2), and ec-sod (sod3) gene structures, evolution, and expression, zelko inet al, free radic biol med. 2002 aug 1;33(3):337-49
2.wild-type cu/zn-superoxide dismutase is misfolded in cerebrospinal fluid of sporadic amyotrophic lateral sclerosis, tokuda eet al, mol neurodegener. 2019 nov 19;14(1):42
3.an emerging role for misfolded wild-type sod1 in sporadic als pathogenesis, rotunno ms and bosco da, front cell neurosci. 2013 dec 16;7:253
4.wild-type and mutant sod1 share an aberrant conformation and a common pathogenic pathway in als, bosco daet al, nat neurosci. 2010 nov;13(11):1396-403
5.mutations in cu/zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis, rosen dret al, nature. 1993 mar 4;362(6415):59-62
6.an examination of wild-type sod1 in modulating the toxicity and aggregation of als-associated mutant sod1, prudencio met al, hum mol genet. 2010 dec 15;19(24):4774-89
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sod1在als中的作用是什么?
約90%的als病例為散發(fā)性(sals)，其余10%為家族性(fals)。然而，這兩種疾病的臨床相似性長期以來表明它們具有共同的致病途徑和/或涉及相似的毒性因素3,4。1993年，在13個不同的fals家族中發(fā)現(xiàn)了11個不同的sod1錯義突變，現(xiàn)在我們知道sod1就是這樣一個因素。自那以后，在als患者中發(fā)現(xiàn)了超過150個sod1突變(包括點突變和由于過早終止導致的蛋白截斷)，占所有fals病例的20-25%和sals病例的一小部分3,6。重要的是，als相關(guān)的sod1突變可誘導蛋白質(zhì)在軸突中錯誤折疊和聚集，從而導致神經(jīng)元細胞死亡。因此，sod1已成為als研究領(lǐng)域中研究最-廣泛的基因之一，并被認為是一個有希望的治療干預靶點。
突變型sod1被認為驅(qū)動als的發(fā)病和發(fā)展，而野生型(wt) sod1蛋白被認為是疾病的重要調(diào)節(jié)因子。支持這一假說的主要發(fā)現(xiàn)包括:非遺傳型干擾，如金屬消耗、氧化和蛋白四級結(jié)構(gòu)的破壞會誘導wt型sod1發(fā)生錯誤折疊。研究發(fā)現(xiàn)從sals患者脊髓中免疫純化的wt sod1可以以類似于fals相關(guān)的突變體的方式抑制基于驅(qū)動蛋白的快速軸突運輸；數(shù)據(jù)顯示在轉(zhuǎn)基因小鼠中高表達的wt型人源sod1加上其它各種突變形式(a4v、g85r、g93a、t116x或l126z)的人源蛋白會加速病程3，4，6。此外，一組sals患者的腦脊液(csf)的elisa評估發(fā)現(xiàn)，wt sod1在所有檢查的病例中都存在錯誤折疊；雖然sals患者的腦脊液（csf）樣本對培養(yǎng)的運動神經(jīng)元樣nsc-34細胞表現(xiàn)出明顯的毒性，但這種效應可以通過免疫沉淀去除錯誤折疊的wt sod1蛋白來改善2。
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tht assay of sod1 pre-formed fibrils (spr-470) combined with sod1 monomers (spr-435).
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參考文獻
1.superoxide dismutase multigene family: a comparison of the cuzn-sod (sod1), mn-sod (sod2), and ec-sod (sod3) gene structures, evolution, and expression, zelko inet al, free radic biol med. 2002 aug 1;33(3):337-49
2.wild-type cu/zn-superoxide dismutase is misfolded in cerebrospinal fluid of sporadic amyotrophic lateral sclerosis, tokuda eet al, mol neurodegener. 2019 nov 19;14(1):42
3.an emerging role for misfolded wild-type sod1 in sporadic als pathogenesis, rotunno ms and bosco da, front cell neurosci. 2013 dec 16;7:253
4.wild-type and mutant sod1 share an aberrant conformation and a common pathogenic pathway in als, bosco daet al, nat neurosci. 2010 nov;13(11):1396-403
5.mutations in cu/zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis, rosen dret al, nature. 1993 mar 4;362(6415):59-62
6.an examination of wild-type sod1 in modulating the toxicity and aggregation of als-associated mutant sod1, prudencio met al, hum mol genet. 2010 dec 15;19(24):4774-89
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