半年賣了5億多！這個(gè)藥物是啥機(jī)理？
開坦尼 （卡度尼利單抗注射液，下面簡稱c藥）是康方生物（港股，09926）自主研發(fā)的pd-1/ctla-4雙特異性腫瘤免疫治療藥物，已于2022年6月29日獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療，成為首款獲批上市的國產(chǎn)雙抗藥物，也是全球首款獲批的腫瘤雙免疫檢查點(diǎn)雙抗產(chǎn)品。根據(jù)康方生物發(fā)布2022年財(cái)報(bào)， c藥上市僅6個(gè)月銷售額就達(dá)到了5.46億元，說明該藥物具有良好的藥效。近期康方生物發(fā)文章公布了對于該抗體的藥理研究[1]，陳老濕認(rèn)為該藥物有以下創(chuàng)新點(diǎn)：
01
pd-1/ctla-4抗體組合選擇
pd-1和ctla-4在很多腫瘤中是共表達(dá)的，而且利用了til（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）與外周血淋巴細(xì)胞中pd-1/ctla-4共表達(dá)的差異，使得這款新藥只富集在腫瘤微環(huán)境中，減少了傳統(tǒng)免疫治療的毒副作用問題?？鼓[瘤效應(yīng)更特異還有一個(gè)可能原因是這款藥物可以連接特異表達(dá)pd-1或ctla-4的腫瘤細(xì)胞。
圖1：流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，c藥可以連接表達(dá)pd-1 cho細(xì)胞和表達(dá)ctla-4的cho細(xì)胞（右上門的百分比），并且呈濃度依賴性
圖2：octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，分子水平上c藥可以同時(shí)結(jié)合pd1和clta4，左圖為先結(jié)合pd1再結(jié)合clta4，右圖為先結(jié)合clta4再結(jié)合pd1
02
c藥為四價(jià)結(jié)構(gòu)與兩價(jià)的雙特異性抗體比，具有與抗原更高的親合力
圖3：c藥結(jié)構(gòu)示意圖，pd1結(jié)合區(qū)域序列來自于康方自研的ak105（penpulimab），ctla結(jié)合區(qū)域序列來自于ak107（quavonlimab）
為了驗(yàn)證親合力提高，作者使用octet® 設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)：
將高濃度的pd1和ctla4進(jìn)行1：1混合，固化信號比較高（圖2a）;或者用低濃度固化，使得固化信號比較低（圖2b），然后分別與四價(jià)的c藥和兩價(jià)的ak105（penpulimab）結(jié)合，發(fā)現(xiàn)高密度的c藥的親和力比低密度的高一個(gè)數(shù)量級，而ak105則沒有明顯的變化。
圖4：octet® 實(shí)驗(yàn)證明c藥可以提高親合力
03
c藥使用的是igg1主干而o藥，k藥等pd1藥物均為igg4主干，相比igg4，igg1在體內(nèi)更穩(wěn)定，而且有更好的cmc profile(更容易生產(chǎn))。同時(shí)去除了與fc受體結(jié)合的位點(diǎn)，沒有adcc（抗體依賴毒性），cdc（補(bǔ)體依賴毒性）帶來的副作用。
圖5：octet® 結(jié)果顯示，c藥剔除了fc受體以及c1q的結(jié)合活性，fc受體固化在his1k傳感器上與抗體進(jìn)行結(jié)合解離；c1q實(shí)驗(yàn)則是固化抗體，與c1q進(jìn)行結(jié)合解離
目前，除了已經(jīng)獲批用于宮頸癌治療之外，該藥還在新的適應(yīng)癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中胃癌和肝癌已經(jīng)走到了iii期。
圖6：c藥的臨床適應(yīng)癥布局（數(shù)據(jù)來自于康方）
該藥物的藥理實(shí)驗(yàn)中的fc受體親和力、抗原抗體親和力以及結(jié)合特異性實(shí)驗(yàn)中均用到了賽多利斯的octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)。陳老濕記得康方第一臺octet® 于2012年安裝，一直用octet® 測親和力10余年，足以說明其數(shù)據(jù)的可靠性與穩(wěn)定性。
octet® 依賴的生物層干涉技術(shù)也是美國藥典中用于檢測親和力的方法之一。
octet® 在藥物研發(fā)中的優(yōu)勢：
非標(biāo)記direct binding是趨勢，結(jié)果更準(zhǔn)確
快速測定親和力，更加定量化地表征分子互作
通量高，使用檢測，測試速度快，可以縮短研發(fā)周期
應(yīng)用多，包括親和力測定，ec50，濃度測試，從早期的親和力排序、表位分組到后期的細(xì)胞株開發(fā)，工藝開發(fā)的殘留物測試等應(yīng)用都可以涵蓋
用戶多，文章多，認(rèn)可度廣
萬金油技術(shù)，可以用與檢測dna，小分子，蛋白質(zhì)等各種生物分子
操作簡便，耗材及維護(hù)成本低
下載文檔
下載應(yīng)用文集，了解如何使用ique® 高通量流式細(xì)胞儀平臺和octet® bli非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)進(jìn)行廣泛的抗體表征，從而對結(jié)合機(jī)制有獨(dú)特的見解并對可能影響體內(nèi)功效的參數(shù)進(jìn)行比較分析。
-參考文獻(xiàn)-
[1] cadonilimab, a tetravalent pd-1/ctla-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. mabs 2023, vol. 15, no. 1, 2180794
我國數(shù)控機(jī)床行業(yè)回暖
二次熱解析儀的使用優(yōu)勢
蠕動泵長時(shí)間不使用的維護(hù)方法
我國機(jī)床行業(yè)力爭關(guān)鍵零部件和關(guān)鍵技術(shù)國產(chǎn)化
小型果汁飲料生產(chǎn)線的發(fā)展趨勢是
半年賣了5億多！這個(gè)藥物是啥機(jī)理？
中醫(yī)藥將被納入疾病分類代碼體系
在購買電磁閥是應(yīng)該如何選擇？
SMC磁性接近開關(guān)的特點(diǎn)
微波烤蝦設(shè)備的優(yōu)點(diǎn)及參數(shù)
簡單介紹一下平面研磨拋光的應(yīng)用特點(diǎn)
3厘米發(fā)泡橡塑保溫板廠家價(jià)格
數(shù)顯隧道收斂計(jì)結(jié)構(gòu)
山水環(huán)保二氧化氯發(fā)生器 一直站在行業(yè)的頂端
山東養(yǎng)殖電暖風(fēng)機(jī)暖風(fēng)爐規(guī)格介紹
溫度沖擊試驗(yàn)機(jī)的運(yùn)行模式及控制要求
礦用電纜MYP1.14KV3*25+1*16電纜
水泥細(xì)度負(fù)壓篩析儀SF-150
分享正確的賽默飛三重四級桿的規(guī)程
UDOR高壓泵的特點(diǎn)和優(yōu)勢
01
pd-1/ctla-4抗體組合選擇
pd-1和ctla-4在很多腫瘤中是共表達(dá)的，而且利用了til（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）與外周血淋巴細(xì)胞中pd-1/ctla-4共表達(dá)的差異，使得這款新藥只富集在腫瘤微環(huán)境中，減少了傳統(tǒng)免疫治療的毒副作用問題?？鼓[瘤效應(yīng)更特異還有一個(gè)可能原因是這款藥物可以連接特異表達(dá)pd-1或ctla-4的腫瘤細(xì)胞。
圖1：流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，c藥可以連接表達(dá)pd-1 cho細(xì)胞和表達(dá)ctla-4的cho細(xì)胞（右上門的百分比），并且呈濃度依賴性
圖2：octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，分子水平上c藥可以同時(shí)結(jié)合pd1和clta4，左圖為先結(jié)合pd1再結(jié)合clta4，右圖為先結(jié)合clta4再結(jié)合pd1
02
c藥為四價(jià)結(jié)構(gòu)與兩價(jià)的雙特異性抗體比，具有與抗原更高的親合力
圖3：c藥結(jié)構(gòu)示意圖，pd1結(jié)合區(qū)域序列來自于康方自研的ak105（penpulimab），ctla結(jié)合區(qū)域序列來自于ak107（quavonlimab）
為了驗(yàn)證親合力提高，作者使用octet® 設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)：
將高濃度的pd1和ctla4進(jìn)行1：1混合，固化信號比較高（圖2a）;或者用低濃度固化，使得固化信號比較低（圖2b），然后分別與四價(jià)的c藥和兩價(jià)的ak105（penpulimab）結(jié)合，發(fā)現(xiàn)高密度的c藥的親和力比低密度的高一個(gè)數(shù)量級，而ak105則沒有明顯的變化。
圖4：octet® 實(shí)驗(yàn)證明c藥可以提高親合力
03
c藥使用的是igg1主干而o藥，k藥等pd1藥物均為igg4主干，相比igg4，igg1在體內(nèi)更穩(wěn)定，而且有更好的cmc profile(更容易生產(chǎn))。同時(shí)去除了與fc受體結(jié)合的位點(diǎn)，沒有adcc（抗體依賴毒性），cdc（補(bǔ)體依賴毒性）帶來的副作用。
圖5：octet® 結(jié)果顯示，c藥剔除了fc受體以及c1q的結(jié)合活性，fc受體固化在his1k傳感器上與抗體進(jìn)行結(jié)合解離；c1q實(shí)驗(yàn)則是固化抗體，與c1q進(jìn)行結(jié)合解離
目前，除了已經(jīng)獲批用于宮頸癌治療之外，該藥還在新的適應(yīng)癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中胃癌和肝癌已經(jīng)走到了iii期。
圖6：c藥的臨床適應(yīng)癥布局（數(shù)據(jù)來自于康方）
該藥物的藥理實(shí)驗(yàn)中的fc受體親和力、抗原抗體親和力以及結(jié)合特異性實(shí)驗(yàn)中均用到了賽多利斯的octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)。陳老濕記得康方第一臺octet® 于2012年安裝，一直用octet® 測親和力10余年，足以說明其數(shù)據(jù)的可靠性與穩(wěn)定性。
octet® 依賴的生物層干涉技術(shù)也是美國藥典中用于檢測親和力的方法之一。
octet® 在藥物研發(fā)中的優(yōu)勢：
非標(biāo)記direct binding是趨勢，結(jié)果更準(zhǔn)確
快速測定親和力，更加定量化地表征分子互作
通量高，使用檢測，測試速度快，可以縮短研發(fā)周期
應(yīng)用多，包括親和力測定，ec50，濃度測試，從早期的親和力排序、表位分組到后期的細(xì)胞株開發(fā)，工藝開發(fā)的殘留物測試等應(yīng)用都可以涵蓋
用戶多，文章多，認(rèn)可度廣
萬金油技術(shù)，可以用與檢測dna，小分子，蛋白質(zhì)等各種生物分子
操作簡便，耗材及維護(hù)成本低
下載文檔
下載應(yīng)用文集，了解如何使用ique® 高通量流式細(xì)胞儀平臺和octet® bli非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)進(jìn)行廣泛的抗體表征，從而對結(jié)合機(jī)制有獨(dú)特的見解并對可能影響體內(nèi)功效的參數(shù)進(jìn)行比較分析。
-參考文獻(xiàn)-
[1] cadonilimab, a tetravalent pd-1/ctla-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. mabs 2023, vol. 15, no. 1, 2180794
我國數(shù)控機(jī)床行業(yè)回暖
二次熱解析儀的使用優(yōu)勢
蠕動泵長時(shí)間不使用的維護(hù)方法
我國機(jī)床行業(yè)力爭關(guān)鍵零部件和關(guān)鍵技術(shù)國產(chǎn)化
小型果汁飲料生產(chǎn)線的發(fā)展趨勢是
半年賣了5億多！這個(gè)藥物是啥機(jī)理？
中醫(yī)藥將被納入疾病分類代碼體系
在購買電磁閥是應(yīng)該如何選擇？
SMC磁性接近開關(guān)的特點(diǎn)
微波烤蝦設(shè)備的優(yōu)點(diǎn)及參數(shù)
簡單介紹一下平面研磨拋光的應(yīng)用特點(diǎn)
3厘米發(fā)泡橡塑保溫板廠家價(jià)格
數(shù)顯隧道收斂計(jì)結(jié)構(gòu)
山水環(huán)保二氧化氯發(fā)生器 一直站在行業(yè)的頂端
山東養(yǎng)殖電暖風(fēng)機(jī)暖風(fēng)爐規(guī)格介紹
溫度沖擊試驗(yàn)機(jī)的運(yùn)行模式及控制要求
礦用電纜MYP1.14KV3*25+1*16電纜
水泥細(xì)度負(fù)壓篩析儀SF-150
分享正確的賽默飛三重四級桿的規(guī)程
UDOR高壓泵的特點(diǎn)和優(yōu)勢