一文讀懂新案例丨通過連續(xù)流裝置優(yōu)化合成埃索美拉唑
研究背景
具有光學活性的亞砜已被廣泛應用于手性化合物中間體、助劑和手性配體。部分手性亞砜也是藥品中的一類重要中間體，尤其是質子泵抑制劑（ppis）重磅藥物埃索美拉唑。
合成埃索美拉唑的關鍵步驟是烏非拉唑的對映選擇性氧化反應。目前常用的氧化方法包括生物酶催化；手性金屬絡合物催化和鐵催化（下圖a）。
cotton等人開發(fā)的鈦/手性酒石酸鹽催化體系因催化劑易得，在規(guī)模化生產中得到了廣泛應用（下圖b）。
然而，盡管釜式反應總體上取得了一些成果，但在提高反應效率和解決可能的安全問題方面仍有進一步優(yōu)化的空間。
連續(xù)流工藝研究
近期，大連理工大學孟慶偉教授團隊開發(fā)了一種不對稱亞砜氧化法制備埃索美拉唑的連續(xù)流工藝（下圖c）。
在工藝開發(fā)過程中，作者對連續(xù)流反應裝置進行了不斷的優(yōu)化。
圖2. 幾種連續(xù)流裝置反應結果的比較
首先，作者使用一個玻璃珠填充的預混合器連接20m的pfa管線，用于將氧化反應的溫度維持在較低的溫度，隨后使用康寧lrs反應器在24℃下進行反應，在80 min的反應停留時間內獲得了41%的收率和96%的ee值（圖2a）。
由2a結果作者推測兩種物料在低溫環(huán)境下在pfa管內混合效果不佳，為此，將預混合器和pfa管線替換為與反應模塊相同的康寧lrs反應器，以提供更好的混合效果，反應停留時間縮短至40 min，反應收率提升至94%，ee值97%（圖2b）。
為了使反應更有效地進行，提高生產效率，作者進一步優(yōu)化了反應裝置，根據釜式反應條件，去除低溫模塊，加入預混器，將反應溫度提高到35 ℃，反應停留時間顯著縮短至5.4min，產率達到60%，ee達到96%（圖2c）。然而，反應時間的明顯縮短導致了反應收率的降低，推測在短時間內兩股均相的物料難以混合均勻，
因此，作者將氮氣作為非反應性物質引入有機反應相，以增強反應混合效果。實驗結果表明，氣體的加入確實加速了反應過程，最終達到98%的收率和98%的ee值，停留時間僅為48s（圖2d）。
流速：液體流速為0.5 ml/min，氣體流速為5 ml/min為最佳氣液流速條件，可獲得98 %的收率和98 %的ee值，停留時間僅為0.81 min。
表1. 氣液流速對連續(xù)流動反應的影響
催化劑當量：催化劑的最佳當量為0.3當量，氧化劑的最佳當量為1當量。
圖3. (a)連續(xù)流中催化劑當量對產物收率和ee值的影響
(b)連續(xù)流中氧化劑當量對產物收率和ee值的影響
反應溫度、反應壓力、體系濃度篩選。
確定了最佳反應溫度為35℃（圖4），最佳反應壓力為1bar（圖5），最佳體系濃度為0.2g/ml（圖6）。
表2. 溶劑對連續(xù)流反應的影響
為了驗證該工藝的穩(wěn)定性，作者通過每30s收集一次反應溶液，監(jiān)測該連續(xù)流工藝的產品質量（圖7）。
圖7. 連續(xù)流氧化反應中產品質量穩(wěn)定性
結果顯示：在1 min后，產品收率和ee值均能穩(wěn)定在98 %，表明該連續(xù)流工藝能夠在制備過程中提供連續(xù)一致的質量控制，更適用于工業(yè)化生產。
連續(xù)反應和間歇反應結果的比較，表明了連續(xù)流工藝在各個方面的優(yōu)越性（圖8）
圖8. 連續(xù)反應與間歇反應結果的比較
該連續(xù)工藝的應用滿足了手性藥物埃索美拉唑高效、安全制備的需要，同時減少了設備的物理占用和人員調度，適用于規(guī)模化制備。
為了使連續(xù)流工藝能夠廣泛應用于大規(guī)模制備，作者在上述連續(xù)流氧化工藝的基礎上增加了萃取和產物沉淀的步驟（圖9）。
圖9. 埃索美拉唑的連續(xù)合
由于埃索美拉唑對環(huán)境條件敏感且不穩(wěn)定，為了便于儲存，將其制備為鈉鹽形式（圖10）。純化后得到純度為99.8%、ee值為99.6%的白色固體埃索美拉唑鈉。
圖10. 高純度埃索美拉唑鈉的制備
作者開發(fā)了一種在連續(xù)流微反應器中高效、穩(wěn)定、安全地合成手性質子泵抑制劑埃索美拉唑的工藝；
優(yōu)化了反應條件，在35°c下獲得98%的收率和98%的ee值，并將反應停留時間顯著縮短至48s，與間歇反應相比反應時間縮短了150倍；
實現連續(xù)、自動、緩慢的氧化劑添加保持了較小的在線持液量，提高了反應的選擇性，解決了大量使用氧化劑的安全問題；
連續(xù)氧化和萃取設備被應用于20克埃索美拉唑的放大制備，從而實現穩(wěn)定的5.6克/小時的生產能力；
制備過程高效、連續(xù)、穩(wěn)定，體現了連續(xù)流工藝的優(yōu)越性。最后，將產物進行成鹽和純化，得到純度99.8%，ee 值99.6%埃索美拉唑鈉；
該連續(xù)流系統(tǒng)為手性亞砜藥物的連續(xù)制備提供了有價值的信息。
光學顯微鏡的應用領域
電磁流量計累計流量如何清零
兔谷丙轉氨酶（ALT)elisa試劑盒使用說明書
電磁閥日常維護保養(yǎng)注意事項
ERM-DA474_IFCC 標準品人血清C反應蛋白
一文讀懂新案例丨通過連續(xù)流裝置優(yōu)化合成埃索美拉唑
高溫高壓電站平板閘閥的設計與計算
淺談水冷羅茨風機的維護
隧道檢測儀的功能特點和應用領域
英國諾冠NORGREN電磁閥的選擇及使用
液相色譜儀關于**的分析方法
環(huán)氧抗靜電底漆,環(huán)氧抗靜電面漆
LED防爆工廠燈產品結構設計優(yōu)勢有什么？
FFU層流罩作業(yè)原理
TFT單體液晶材料規(guī)范 - 水分含量的測定
SCR脫硝工藝技術
WDL-2000N微控式拉力試驗機使用說明
GB10592-89 高低溫試驗箱技術條件
印尼鎳礦協(xié)會、天齊鋰業(yè)、Rio Tinto、華友鈷業(yè)、LME、優(yōu)美科等80 企業(yè)確認參加Fastmarkets電池材料會議！
內蒙古《貫徹高校科研院所科研儀器采購政策的補充通知》印發(fā)
具有光學活性的亞砜已被廣泛應用于手性化合物中間體、助劑和手性配體。部分手性亞砜也是藥品中的一類重要中間體，尤其是質子泵抑制劑（ppis）重磅藥物埃索美拉唑。
合成埃索美拉唑的關鍵步驟是烏非拉唑的對映選擇性氧化反應。目前常用的氧化方法包括生物酶催化；手性金屬絡合物催化和鐵催化（下圖a）。
cotton等人開發(fā)的鈦/手性酒石酸鹽催化體系因催化劑易得，在規(guī)模化生產中得到了廣泛應用（下圖b）。
然而，盡管釜式反應總體上取得了一些成果，但在提高反應效率和解決可能的安全問題方面仍有進一步優(yōu)化的空間。
連續(xù)流工藝研究
近期，大連理工大學孟慶偉教授團隊開發(fā)了一種不對稱亞砜氧化法制備埃索美拉唑的連續(xù)流工藝（下圖c）。
在工藝開發(fā)過程中，作者對連續(xù)流反應裝置進行了不斷的優(yōu)化。
圖2. 幾種連續(xù)流裝置反應結果的比較
首先，作者使用一個玻璃珠填充的預混合器連接20m的pfa管線，用于將氧化反應的溫度維持在較低的溫度，隨后使用康寧lrs反應器在24℃下進行反應，在80 min的反應停留時間內獲得了41%的收率和96%的ee值（圖2a）。
由2a結果作者推測兩種物料在低溫環(huán)境下在pfa管內混合效果不佳，為此，將預混合器和pfa管線替換為與反應模塊相同的康寧lrs反應器，以提供更好的混合效果，反應停留時間縮短至40 min，反應收率提升至94%，ee值97%（圖2b）。
為了使反應更有效地進行，提高生產效率，作者進一步優(yōu)化了反應裝置，根據釜式反應條件，去除低溫模塊，加入預混器，將反應溫度提高到35 ℃，反應停留時間顯著縮短至5.4min，產率達到60%，ee達到96%（圖2c）。然而，反應時間的明顯縮短導致了反應收率的降低，推測在短時間內兩股均相的物料難以混合均勻，
因此，作者將氮氣作為非反應性物質引入有機反應相，以增強反應混合效果。實驗結果表明，氣體的加入確實加速了反應過程，最終達到98%的收率和98%的ee值，停留時間僅為48s（圖2d）。
流速：液體流速為0.5 ml/min，氣體流速為5 ml/min為最佳氣液流速條件，可獲得98 %的收率和98 %的ee值，停留時間僅為0.81 min。
表1. 氣液流速對連續(xù)流動反應的影響
催化劑當量：催化劑的最佳當量為0.3當量，氧化劑的最佳當量為1當量。
圖3. (a)連續(xù)流中催化劑當量對產物收率和ee值的影響
(b)連續(xù)流中氧化劑當量對產物收率和ee值的影響
反應溫度、反應壓力、體系濃度篩選。
確定了最佳反應溫度為35℃（圖4），最佳反應壓力為1bar（圖5），最佳體系濃度為0.2g/ml（圖6）。
表2. 溶劑對連續(xù)流反應的影響
為了驗證該工藝的穩(wěn)定性，作者通過每30s收集一次反應溶液，監(jiān)測該連續(xù)流工藝的產品質量（圖7）。
圖7. 連續(xù)流氧化反應中產品質量穩(wěn)定性
結果顯示：在1 min后，產品收率和ee值均能穩(wěn)定在98 %，表明該連續(xù)流工藝能夠在制備過程中提供連續(xù)一致的質量控制，更適用于工業(yè)化生產。
連續(xù)反應和間歇反應結果的比較，表明了連續(xù)流工藝在各個方面的優(yōu)越性（圖8）
圖8. 連續(xù)反應與間歇反應結果的比較
該連續(xù)工藝的應用滿足了手性藥物埃索美拉唑高效、安全制備的需要，同時減少了設備的物理占用和人員調度，適用于規(guī)模化制備。
為了使連續(xù)流工藝能夠廣泛應用于大規(guī)模制備，作者在上述連續(xù)流氧化工藝的基礎上增加了萃取和產物沉淀的步驟（圖9）。
圖9. 埃索美拉唑的連續(xù)合
由于埃索美拉唑對環(huán)境條件敏感且不穩(wěn)定，為了便于儲存，將其制備為鈉鹽形式（圖10）。純化后得到純度為99.8%、ee值為99.6%的白色固體埃索美拉唑鈉。
圖10. 高純度埃索美拉唑鈉的制備
作者開發(fā)了一種在連續(xù)流微反應器中高效、穩(wěn)定、安全地合成手性質子泵抑制劑埃索美拉唑的工藝；
優(yōu)化了反應條件，在35°c下獲得98%的收率和98%的ee值，并將反應停留時間顯著縮短至48s，與間歇反應相比反應時間縮短了150倍；
實現連續(xù)、自動、緩慢的氧化劑添加保持了較小的在線持液量，提高了反應的選擇性，解決了大量使用氧化劑的安全問題；
連續(xù)氧化和萃取設備被應用于20克埃索美拉唑的放大制備，從而實現穩(wěn)定的5.6克/小時的生產能力；
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